新一代雄激素受體途徑抑制劑

前言

從荷爾蒙敏感性前列腺癌進展為去勢抗性前列腺癌 (CRPC)，代表了疾病管理中一個關鍵且具挑戰性的轉折點。多年來，CRPC 的發展被認為標誌著荷爾蒙治療效用的終結。然而，2000 年代初期的突破性研究揭示，即使在去勢環境中，雄激素受體 (AR) 信號傳導途徑仍然是 CRPC 的一個關鍵且持續的驅動因素。這一開創性的發現——CRPC 並非真正的「荷爾蒙獨立」，而是以一種新的、更複雜的方式「雄激素依賴」——導致了一類被稱為下一代雄激素受體途徑抑制劑 (ARPIs) 的強效新藥的開發。這些口服藥物徹底革新了晚期前列腺癌的治療格局，顯著改善了數十萬男性的存活率和生活品質。

對傳統 ADT 的抗藥性機制：為何 CRPC 仍由雄激素驅動

如第三章所述，癌細胞非常聰明，會發展出多種機制來繞過傳統 ADT 的效應並重新活化 AR 信號傳導途徑：

• AR 擴增與過度表現： 癌細胞製造更多 AR 基因的拷貝，使其對即使在 ADT 期間仍然存在的低水平雄激素也變得過度敏感。
• AR 突變： AR 基因的突變可能使受體變得混雜，使其能被其他類固醇荷爾蒙甚至抗雄激素藥物本身活化。
• AR 剪接變體的表現： 癌細胞可以產生截短的、持續活化的 AR 版本（如 AR-V7），這些版本沒有配體結合域，因此無論是否有雄激素存在，都始終處於「開啟」狀態。
• 腫瘤內雄激素合成： 癌細胞可以發展出從膽固醇合成自身雄激素（睪固酮和 DHT）的能力，創造自己的燃料來源。

下一代 ARPIs 專門設計用來透過更全面地、在不同點上標靶 AR 信號傳導途徑，以克服這些抗藥性機制。

第一波：阿比特龍與恩雜魯胺

醋酸阿比特龍 (Zytiga®)

阿比特龍是首創的口服藥物，標靶腫瘤內雄激素的產生。它透過不可逆地抑制 CYP17A1 酵素來作用，CYP17A1 是雄激素合成中的一個關鍵酵素。透過阻斷 CYP17A1，阿比特龍有效地關閉了不僅在睪丸中，而且至關重要的是，在腎上腺和腫瘤本身內的雄激素產生。由於 CYP17A1 的阻斷可能導致上游鹽皮質激素的積累，阿比特龍總是與低劑量的潑尼松一起給藥，以預防高血壓、低鉀血症和體液滯留等副作用。

恩雜魯胺 (Xtandi®)

恩雜魯胺是第二代、高效的雄激素受體抑制劑，相較於第一代抗雄激素藥物如比卡魯胺，有顯著的改進。它透過多管齊下的作用機制來運作：

1. 它強效地阻斷雄激素與 AR 的結合。
2. 它阻止活化的 AR 從細胞質轉移到細胞核。
3. 它抑制 AR 與 DNA 的結合，阻止目標基因的轉錄。

這種多標靶的方法使恩雜魯胺成為一種高效且完全的 AR 信號傳導抑制劑。

第二波：阿帕魯胺與達羅魯胺

在阿比特龍和恩雜魯胺成功的基礎上，又開發了兩種額外的非類固醇 AR 抑制劑。

• 阿帕魯胺 (Erleada®)： 一種強效的 AR 抑制劑，其作用機制與恩雜魯胺相似。
• 達羅魯胺 (Nubeqa®)： 一種結構獨特且強效的 AR 抑制劑。達羅魯胺的一個關鍵特徵是其對血腦屏障的低穿透性，這被認為與其他 ARPIs 相比，能導致較低的中樞神經系統相關副作用的發生率，如疲勞、跌倒和認知問題。

表 9：下一代雄激素受體途徑抑制劑的比較。mCRPC = 轉移性 CRPC；nmCRPC = 非轉移性 CRPC；mHSPC = 轉移性荷爾蒙敏感性前列腺癌。

臨床應用：治療典範的轉移

這些藥物的開發導致了治療典範的轉移，將強效治療推向了疾病的早期階段。

• 轉移性去勢抗性前列腺癌 (mCRPC)： 里程碑式的試驗（COU-AA-301, AFFIRM, PREVAIL）顯示，阿比特龍和恩雜魯胺在多西他賽化療前後，均顯著改善了 mCRPC 男性的總體存活率 [1, 2]。
• 非轉移性去勢抗性前列腺癌 (nmCRPC)： SPARTAN、PROSPER 和 ARAMIS 試驗分別證明，阿帕魯胺、恩雜魯胺和達羅魯胺均顯著延遲了 nmCRPC 男性（其特徵為在 ADT 治療下 PSA 上升，但在傳統影像學上無可見轉移）轉移的發展，並改善了總體存活率。
• 轉移性荷爾蒙敏感性前列腺癌 (mHSPC)： 這些藥物最重要的影響可能是在 mHSPC 的設定中。LATITUDE、STAMPEDE、ARCHES、ENZAMET 和 TITAN 試驗均顯示，對於新診斷的轉移性疾病男性，在初始 ADT 中加入 ARPI（阿比特龍、恩雜魯胺或阿帕魯胺），與單獨使用 ADT 相比，能顯著改善總體存活率。這種「治療強化」現已成為標準照護。

抗藥性機制與未來

儘管這些藥物非常有效，但幾乎所有病患最終都會產生抗藥性。抗藥性的機制很複雜，是目前密集研究的主題。它們包括 AR 剪接變體如 AR-V7 的發展（這些藥物無法標靶）、旁路信號傳導途徑（如 PI3K/AKT）的活化，以及具有神經內分泌特徵的腫瘤的發展。晚期前列腺癌治療的未來將涉及開發新穎的 AR 標靶療法（見第十七章）、使用生物標記物來指導治療的順序，以及開發合理的聯合策略。

臨床案例研究

病人： 一位 65 歲男性，新診斷為前列腺癌，伴有廣泛的骨轉移（高容量 mHSPC）。

討論： 根據里程碑式的 STAMPEDE 和 LATITUDE 試驗，該病人的標準照護不再是單獨使用 ADT。他是「三聯療法」的候選人。他開始接受 ADT、多西他賽化療以及阿比特龍與潑尼松的治療。

結果： 病人對三聯療法反應深層且持久。其 PSA 變得無法檢測，其追蹤掃描顯示其骨轉移顯著消退。這種積極的前期聯合治療已被證明能為高容量 mHSPC 的男性提供最大的存活益處。

結論： 此案例說明了高容量 mHSPC 的當前標準照護，其涉及前期使用聯合治療，包括下一代 ARPI，以最大化病患的預後。

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結論

下一代雄激素受體途徑抑制劑的開發，代表了前列腺癌治療史上最重要的突破之一。這些口服藥物改變了晚期前列腺癌的管理，延長了 mHSPC、nmCRPC 和 mCRPC 設定中男性的存活期並改善了其生活品質。這些藥物的成功，強化了 AR 信號傳導途徑作為治療標靶的核心重要性，並為開發更具創新性和有效性的治療這種具挑戰性疾病的方法鋪平了道路。

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參考文獻

[1] Scher, H. I., et al. (2012). Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. The New England Journal of Medicine, 367(13), 1187-1197.

[2] Ryan, C. J., et al. (2013). Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. The New England Journal of Medicine, 368(2), 138-148.