雄激素剝奪治療 (ADT)

前言

自 1941 年 Huggins 和 Hodges 的諾貝爾獎獲獎研究以來，雄激素剝奪治療 (ADT)，又稱荷爾蒙治療，一直是晚期和轉移性前列腺癌治療的基礎基石，已有 80 多年的歷史。大多數前列腺癌細胞的生長、增殖和存活，都極度依賴雄激素，主要是睪固酮。ADT 的作用是大幅降低體內雄激素的水平至去勢水平，或阻止這些荷爾蒙與癌細胞內的雄激素受體 (AR) 結合並活化。本章將全面詳細地概述 ADT，包括不同類型的 ADT、其作用機制、其廣泛的臨床應用，以及至關重要的，其顯著且常具負擔的副作用的管理。

雄激素在前列腺癌中的角色：火上加油

雄激素，如睪固酮及其更強效的細胞內代謝物二氫睪固酮 (DHT)，對於前列腺腺體的正常生長和功能至關重要。然而，在前列腺癌的背景下，它們扮演著為火加油的強效燃料。雄激素與位於前列腺癌細胞質中的雄激素受體 (AR) 結合。此結合事件觸發了一連串的分子事件：AR 轉移至細胞核，在那裡它與 DNA 結合，並活化一系列促進細胞生長、增殖和存活的基因的轉錄。ADT 的根本目標是中斷此關鍵的信號傳導途徑，從而使癌細胞失去其主要的生長信號，並誘導細胞週期停滯和細胞凋亡。

雄激素剝奪治療的類型

有數種不同的方法可以達到雄激素剝奪，可大致分為醫療或手術去勢。

• 手術去勢（雙側睪丸切除術）： 這涉及手術切除睪丸，睪丸是身體約 95% 睪固酮的來源。睪丸切除術是一種簡單、一次性且具成本效益的手術，能迅速可靠地達到去勢水平的睪固酮。然而，這是一種不可逆的手術，對許多男性有顯著的心理影響，且在世界許多地區現已較少使用。
• 醫療去勢： 這涉及使用藥物來抑制睪丸產生睪固酮。這是最常見的 ADT 形式。
  • LHRH 促效劑： 黃體生成素釋放荷爾蒙 (LHRH) 促效劑（又稱 GnRH 促效劑），如亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林，是醫療去勢的主力。它們透過與腦下垂體的 LHRH 受體結合並過度刺激來作用。這最初會導致黃體生成素 (LH) 的激增，以及隨後的睪固酮水平激增（一種稱為「睪固酮驟升」的現象）。然而，經過數週的持續刺激後，腦下垂體的 LHRH 受體會變得不敏感並下調，導致 LH 產生停止，睪固酮降至去勢水平。它們通常以長效儲庫注射劑的形式給藥（例如，每 1、3、4 或 6 個月）。
  • LHRH 拮抗劑： LHRH 拮抗劑（或 GnRH 拮抗劑），如地加瑞克和較新的口服藥物瑞盧戈利，透過直接且競爭性地阻斷腦下垂體的 LHRH 受體來作用。這會導致 LH 和睪固酮水平迅速而顯著的降低，而沒有初始的睪固酮驟升。對於患有晚期、有症狀的轉移性疾病的男性而言，這可能是一個重要的優點，因為睪固酮驟升可能會惡化骨痛或脊髓壓迫等症狀。
  • 第一代抗雄激素藥物： 抗雄激素藥物，如比卡魯胺、氟他胺和尼魯米特，作用機制不同。它們不降低睪固酮水平；相反，它們競爭性地阻斷前列腺癌細胞表面的雄激素受體，阻止睪固酮和 DHT 與其結合。它們常與 LHRH 促效劑聯合使用，以阻斷初始睪固酮驟升的效應（一種稱為聯合雄激素阻斷的策略）。

表 8：不同類型雄激素剝奪治療的比較。

ADT 的臨床應用

ADT 應用於晚期前列腺癌的整個光譜：

• 局部晚期/高風險前列腺癌： ADT 是與體外放射治療結合時的標準治療組成部分，已證明能顯著改善癌症控制和總體存活率。通常給予 18-36 個月。
• 轉移性荷爾蒙敏感性前列腺癌 (mHSPC)： ADT 是轉移性前列腺癌男性治療的骨幹。在此情況下，現在幾乎總是與其他藥物聯合使用，如下一代雄激素受體途徑抑制劑（見第十六章）或化學治療（見第十八章），因為這種「治療強化」已被證明能顯著改善相對於單獨使用 ADT 的存活率。
• 生化復發： 對於在接受根治性手術或放射治療後 PSA 上升的男性，可使用 ADT，特別是如果 PSA 上升迅速或影像學上有轉移性疾病的證據。

ADT 的顯著副作用

雖然 ADT 是一種有效的治療，但睪固酮的深度抑制會導致一系列廣泛的副作用，這些副作用可能對病人的生活品質產生重大影響。這些通常被稱為男性更年期或「男性停經期」的症狀。

• 血管舒縮： 潮熱、出汗。
• 性功能： 性慾喪失、勃起功能障礙、睪丸萎縮。
• 身體組成： 肌肉量減少（肌少症）、脂肪量增加、體重增加。
• 骨骼健康： 骨礦物質密度迅速流失，導致骨質疏鬆症和骨折風險顯著增加。
• 代謝： 胰島素阻抗的發展，可能導致代謝症候群、第 2 型糖尿病和心血管事件（心臟病發作、中風）風險增加。
• 心理： 疲勞、憂鬱、認知改變（「腦霧」）。

副作用的管理：積極主動的方法

對 ADT 的副作用採取積極主動和多學科的管理方法，對於維持病人的健康和生活品質至關重要。

• 生活方式： 定期運動，包括阻力訓練（以維持肌肉和骨骼量）和有氧運動（有益心血管健康），至關重要。健康的飲食也是關鍵。
• 骨骼健康： 所有長期接受 ADT 的男性都應進行基線骨密度掃描 (DEXA)。建議補充鈣和維生素 D。對於患有骨質疏鬆症的男性，常處方骨骼強化劑，如雙磷酸鹽（例如，唑來膦酸）或地諾單抗。
• 心血管健康： 定期監測血壓、膽固醇和血糖很重要。常需要與基層醫療醫師或心臟科醫師合作。
• 潮熱： 可使用文拉法辛、甲羥孕酮或加巴噴丁等藥物進行管理。

臨床案例研究

病人： 一位 70 歲男性被診斷為新發轉移性荷爾蒙敏感性前列腺癌，有多處骨轉移。

討論： 病人開始接受 LHRH 促效劑（亮丙瑞林）和下一代抗雄激素藥物（阿比特龍）的聯合治療。他也開始補充鈣和維生素 D，並被轉介進行骨密度掃描。醫生向他詳細說明了 ADT 的預期副作用，並將他轉介給運動生理學家，以制定個人化的運動計畫。

結果： 病人對治療反應極佳，其 PSA 變得無法檢測，骨痛也消退了。其骨密度掃描顯示骨質減少，並開始使用地諾單抗以預防骨折。儘管有 ADT 的副作用，他仍保持活躍，並維持了良好的生活品質。

結論： 此案例說明了現代、多面向的晚期前列腺癌管理方法，將有效的癌症治療與積極主動的治療相關副作用管理相結合。

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結論

雄激素剝奪治療仍然是晚期和轉移性前列腺癌治療中一個基本且不可或缺的組成部分。透過標靶雄激素受體信號傳導途徑，ADT 可以有效地控制癌症的生長，並且當與較新的藥物聯合使用時，可以顯著延長病人的存活期。然而，睪固酮抑制的深遠影響會導致一系列的副作用，需要仔細監測和積極主動的管理，以確保病人在接受癌症治療的同時，能夠維持最佳的生活品質。

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參考文獻

[1] American Cancer Society. (2023, November 22). Hormone Therapy for Prostate Cancer. https://www.cancer.org/cancer/types/prostate-cancer/treating/hormone-therapy.html