前言

對下一代雄激素受體途徑抑制劑 (ARPIs) 產生抗藥性，是晚期前列腺癌管理中的一個主要臨床挑戰。這種抗藥性的一個關鍵機制是出現了傳統 AR 抑制劑不再能有效標靶的雄激素受體 (AR) 突變和剪接變體。為了解決這個挑戰，一類被稱為雄激素受體降解劑或 PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras) 的新穎藥物應運而生。本章將概述這類令人興奮的新藥及其改變晚期前列腺癌治療的潛力。

PROTAC 技術

PROTACs 是雙功能分子，其設計旨在利用細胞自身的蛋白質處理系統來選擇性地摧毀目標蛋白質。一個 PROTAC 分子由三個部分組成：

一個與目標蛋白質結合的配體：在 AR 降解劑的情況下，這是一個與雄激素受體結合的配體。
一個與 E3 泛素連接酶結合的配體：這是一種屬於細胞泛素-蛋白酶體系統的酵素，該系統負責標記和降解不需要的蛋白質。
一個連接兩個配體的連接子。

當一個 PROTAC 分子進入癌細胞時，它會同時與 AR 和一個 E3 泛素連接酶結合，使它們緊密靠近。這種接近使得 E3 連接酶能夠用一條泛素分子鏈標記 AR。這個泛素標籤作為一個信號，讓蛋白酶體（細胞的蛋白質降解機器）識別並摧毀 AR。

PROTACs 相對於傳統抑制劑的優勢

PROTACs 相對於傳統小分子抑制劑有幾個潛在的優勢：

催化作用模式：因為一個 PROTAC 分子可以誘導多個目標蛋白質分子的降解，所以它們在非常低的濃度下就能有效。
克服抗藥性： PROTACs 可以降解整個 AR 蛋白質，包括對傳統抑制劑有抗藥性的突變和剪接變體形式。
提高選擇性： PROTACs 可以被設計成對目標蛋白質高度選擇性，從而可能減少脫靶副作用。

Bavdegalutamide (ARV-110)

Bavdegalutamide，又稱 ARV-110，是首創的、可口服的 AR PROTAC 降解劑。它被專門設計用來選擇性地標靶和降解雄激素受體。臨床試驗顯示，bavdegalutamide 在經過多種治療的轉移性去勢抗性前列腺癌 (mCRPC) 病患中具有活性，包括那些對下一代 ARPIs 如恩雜魯胺和阿比特龍已產生進展的病患 [1]。

臨床開發與未來展望

AR 降解劑的開發是一個快速發展的領域。其他幾種 AR PROTACs 目前正處於臨床前和臨床開發階段。將 AR 降解劑與其他標靶療法（如 PARP 抑制劑）結合的潛力也正在探索中。PROTACs 克服當前 AR 標靶療法常見抗藥性機制的能力，使其成為治療晚期前列腺癌的一個極具前景的新方法。

結論

雄激素受體降解劑代表了治療晚期前列腺癌的一種新穎且令人興奮的治療策略。透過利用細胞自身的蛋白質處理系統，這些藥物可以有效地消除雄激素受體，包括驅動對當前療法產生抗藥性的突變和剪接變體形式。雖然仍處於臨床開發的早期階段，但 AR PROTACs 有潛力成為對抗晚期前列腺癌的武器庫中有價值的新工具。

參考文獻

[1] Petrylak, D. P., et al. (2022). First-in-human phase 1/2 study of ARV-110, an androgen receptor (AR) PROTAC degrader, in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Journal of Clinical Oncology, 40(6_suppl), 17-17.